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欧宝体育 JCO|药物基因组学有计划揭示:增强化疗可普及部分儿童急髓白血病预后

时间:2022-05-25 00:40 点击:104 次

撰文 | 刘佳路 责编 | 凌晨雨

在往日的五十多年里,阿糖胞苷(ara-C)一直是急性髓性白血病(AML)化疗有缱绻的守旧,主要与蒽环类药物组合给药。但是,莽撞10%~15%的儿童应用含阿糖胞苷的圭臬化疗无法杀青携带缓解。在达到缓解的病人中,约40%会复发。因而,病人世对休养反馈的各别,耐药性的发展以及高的复发风险成为AML化疗有用性的主要阻遏。

阿糖胞苷是一种需要多个磷酸化活动活化为三磷酸阿糖胞苷(ara-CTP)的前体药物。当三磷酸阿糖胞苷替代三磷酸脱氧胞苷被整合,会导致链闭幕,进而拦截DNA/RNA的合成,引起白血病细胞的亏蚀。因此,细胞内ara-CTP变成的品貌是休养反馈的进犯决定身分之一。

2022年3月1日,美国佛罗里达大学药学院Jatinder K. Lamba解说领衔的相连有计划团队在Journal of Clinical Oncology上发表题为Polygenic Ara-C Response Score Identifies Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia in Need of Chemotherapy Augmentation的著述。该著述形色了通过对ara-C代谢旅途的药物基因组学评估,缔造病人特异化的多基因分数(ACS10),进而制定AML的个体化休养有缱绻。该有计划表示在圭臬休养有缱绻下,低ACS10分数病人的休养效率显耀欠安。高剂量阿糖胞苷或增多吉妥珠单抗奥唑米星(GO)的增强休养能显耀改善低ACS10分数病人的休养效率。多基因ACS10分数可识别出具有药物基因组学不利特征的病人,并为他们提供增强休养的潜在选拔。

在之前的有计划中欧宝体育,有计划人员对ara-C旅途的多基因进行了测序欧宝体育,并敷陈了单核苷酸多态性(SNPs)的功能性和临床关联。但是,对于药物基因组学上ara-C通路基因与AML临床效率关联性的全面评估依旧短缺。在本次有计划中,有计划人员对ara-C通路进行了药物基因组学的全面评估,并缔造了瞻望休养效率的多基因分数。该有计划对于假想化疗有缱绻也有着临床服从。

在该有计划中,病人组群来自St Jude AML02 Discovery Cohort(NCT00136084)和COG-AAML0531 Validation Cohort(NCT00372593)。AML02纯属包括了166名儿童及青少年AML患者。患者在第一周期化疗中被就地分拨接管高剂量(3 g/m^2,第1、 3、5天每12小时;高剂量ara-C [HDAC]组,n=75)或低剂量(100 mg/m^2,第1-10天每12小时;低剂量ara-C [LDAC]组,n=91)阿糖胞苷以及柔红霉素(50 mg/m^2,第2, 4, 6天不时6小时)和依托泊苷(100 mg/m^2,第2-6天不时4小时)。COG-AAML0531纯属包括了931名儿童及青少年AML患者。患者被就地分拨接管ADE (ADE组:不时10日逐日两次100mg/m^2/剂量的阿糖胞苷以及柔红霉素和依托泊苷 – 额外于St Jude AML02中的LADC组,n=465),或ADE搭配特地两剂量(3 mg/m^2)吉妥珠单抗奥唑米星(GO;ADE+GO组,n=466)。

本次有计划的临床止境包括:(1) 在初度携带后的阳性狭窄残留疾病(MRD1),流式细胞检测中每1000个单核骨髓细胞中白血病细胞 ≥1(≥0.1%);(2) 齐全缓解,在第一次携带休养完结,三系造血功能收复后稚子细胞

对AML02纯属的分析表示:12个基因中34个SNP和至少一个临床止境(MRD1,EFS或OS)联系(P。25个SNP和LDAC组至少一个临床止境显耀联系,15个SNP和HDAC组至少一个临床止境显耀联系。在两个剂量组中,CDA的rs10916819和SLC29A1的rs507964均与不利的MRD1和EFS效率显耀联系。有计划人员继而找出了包含CDA-rs10916819,NME4-rs5841和CMPK1-rs17103168MRD的MRD1最优瞻望模子(P=0.047)以及包含了SLC29A1-rs2396243,CMPK1-rs1044457和RRM2-rs1138729的EFS最优瞻望模子(P=0.059)。

笔据以上效率并招引此前发表的基于AML97中细胞内ara-CTP含量的瞻望模子,有计划人员缔造了包含10个不同SNPs的ara-C药物基因组10-SNP(ACS10)分数。对于每个SNP,不同的基因型会基于与遗传格式(MOI)的联系性被区分赐与-2, -1, 0, +1或 +2的评分。ACS10则为10个SNPs基因型评分的和(谋划格式如下图)。病人被分为低分(≤0)和高分(>0)来表示他们是否有更多的成心基因型评分或更多不利基因型评分。

通过对AML02和AAML0531患者的分析发现:约70%的黑人患者在低ACS10分组,而只消30%的白人在低ACS10分组。在AML02和COG-AAML0531的圭臬休养组(LDAC组和ADE组)中,低ACS10分数与不良效率显耀联系。AML02-LDAC组中,低ACS10分数组初度携带后齐全缓解的患者显耀少于高分组,在初度携带适度后MRD阳性率偏高(不具有统计学显耀性),何况EFS和OS都显耀更差。与AML02近似,在AAML0531的ADE圭臬休养组中,低ACS01分数患者有显耀更高的MRD1阳性率和更差的EFS和OS。琢磨到第一次携带化疗后的MRD有进犯的预后价值,有计划人员还评估了不同MRD1情状的ACS10分数。在AML02-LADC和AAML0531-ADE的MRD1阴性和MRD1阳性的组中,ASC10分数对休养效率均有显耀影响。

AML02和AAML0531圭臬休养组中不同ACS10分数病人的休养效率

但是在AML02和COG-AAML0531的增强休养组(HDAC组和ADE+GO组)中,ACS10分数和预后并没关联联性。尽管在AML02-HDAC组中细察到低ACS分数患者在初度携带后MRD1阳性率更高,高分组和低分组在初度携带后的齐全缓解、EFS和OS方面均莫得显耀各别。近似的,在AAML0531-ADE+GO组中,低分数病人初度携带后的MRD阳性率、EFS和OS和高ACS分数病人比较也莫得显耀各别。

有计划人员估量ACS10低评分患者,可能从增强休养中获益。在AAML0531的低ACS10分数病人中,圭臬ADE休养组的五年EFS为40.9%,而ADE+GO增强休养组的五年EFS为50.1%。近似的,在AML02的低ACS10分数病人中,圭臬LDAC组的五年EFS为42.1%,而增强HDAC组的五年EFS为54.8%。在临床纯属AAML0531中,和圭臬休养组比较,接管增强休养的低ACS10分数病人五年OS获取了显耀普及。近似的,在临床纯属AML02中,增强休养组的低ACS10病人OS也有所普及。

增强休养组中不同ACS10分数病人的休养效率

临了,有计划人员还通过分析ACS10和不同休养有缱绻下休养效率的关系估算了应用ACS10进行个体化休养的临界值。有计划标明,对于ACS100时,LADC反而会提供更好的EFS和OS。当ACS10=0时,两种休养带来的效率近似。而对于AAML0531中的ADE和ADE+GO休养,当病人ACS10

ACS10分数和休养组对五年EFS和OS的共同影响

回首全文,在2项临床纯属中,低ACS10分数病人因为ara-CTP水平较低,在接管圭臬化疗有缱绻时,休养效率较差。在AML02纯属中,低ACS10分数对LDAC组的病人不利,对HDAC组莫得影响。在AAML0531纯属中,低ACS10对ADE组的病人不利,对ADE+GO组莫得影响。这些效率标明当接管增强休养(AML02-HDAC或AAML0531-ADE+GO)时,ACS10低分病人会获取较好的休养效率,因而这些病人不错通过普及ara-C剂量或增多GO药物的个体化休养有缱绻来改善休养效率。

除此除外,该有计划对对于ACS10低分患者的进一步有计划具有启暗意旨:将来可不绝有计划低ACS10分数病人通过其他增强休养药物获益的可能性,举例氯法拉滨,格拉吉布,维奈托克等。该有计划也从基于药物基因组学制定个体化休养有缱绻的角度,为进一步完善休养指南提供了契机。

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排版 | 车洁 校对 | uu

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